Los ensayos sobre el Alzheimer que prueban el exitoso fármaco GLP-1 semaglutida de Novo Nordisk, a pesar de su fracaso, subrayan un cambio en el enfoque de la enfermedad que destruye el cerebro como un sistema de vías complejas, de forma muy similar a como se ha transformado el campo de las terapias contra el cáncer en los últimos años, dicen los expertos.
Solo dos fármacos están aprobados para retrasar el Alzheimer: Kisunla de Eli Lilly y Leqembi de Eisai y Biogen. Ambos han demostrado retrasar la progresión de la enfermedad en aproximadamente un 30 % al eliminar las placas amiloides tóxicas del cerebro, pero se está avanzando en la identificación de otros objetivos y estrategias para detener la enfermedad.
A nivel mundial, más de 55 millones de personas padecen demencia, y aproximadamente el 60% de esos casos son causados por el Alzheimer, definido por la presencia de proteínas amiloide y tau en el cerebro.
«Todas las enfermedades del envejecimiento requieren una terapia combinada», afirmó Howard Fillit, de la Fundación para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Alzheimer, uno de los expertos que participó en una reciente reunión sobre la enfermedad de Alzheimer y que analizó el cambio en la investigación. «Abordar solo una vía no será suficiente».
Se están desarrollando análisis de sangre y genéticos para identificar con precisión los biomarcadores de la enfermedad, pero la mayoría de los diagnósticos requieren una punción lumbar o una costosa tomografía por emisión de positrones (TEP). No todos los pacientes se benefician por igual de los tratamientos antiamiloide.
Algunos estudios sugieren que los pacientes de raza negra podrían padecer más de un tipo de enfermedad y que tratar solo la amiloide podría no ser suficiente. Otros análisis han demostrado que los hombres tienen mejores resultados que las mujeres, al igual que los pacientes con niveles más bajos de tau.
Se espera que los estudios muestren que los pacientes tratados en una etapa más temprana de la enfermedad evolucionan mejor que aquellos que ya tienen deterioro cognitivo.
PASE A UN TRATAMIENTO PERSONALIZADO
El tratamiento del cáncer, que antes consistía en una quimioterapia única para matar células de rápido crecimiento, ha proliferado en una amplia gama de medicamentos dirigidos a mutaciones genéticas específicas y otras características precisas de las células malignas, además de inmunoterapias.
David Watson, director ejecutivo del Centro de Investigación y Tratamiento del Alzheimer, afirmó que la investigación actual «es como la oncología de hace 20 años… Es sumamente emocionante». Citó los avances en la detección de biomarcadores sanguíneos de tau, amiloide y otras características de la enfermedad, así como las bases genéticas del Alzheimer, como motivos para el optimismo.
Los resultados de Novo “subrayaron un cambio crítico hacia la próxima era del desarrollo de fármacos, que se centrará en los muchos impulsores biológicos interrelacionados de esta compleja enfermedad”, dijo Fillit.
La semaglutida oral no proporcionó ningún beneficio cognitivo a las personas en etapa temprana de Alzheimer, pero Novo proporcionará en marzo detalles completos del ensayo, incluido un probable desglose de las características de los pacientes que podrían brindar pistas para otros.
«Queremos ver más análisis potenciales de subgrupos», incluyendo cómo les fue a las personas tratadas en etapas más tempranas de la enfermedad, dijo Dawn Brooks, directora de desarrollo de neurodegeneración en Eli Lilly.
Lilly, fabricante de la tirzepitida GLP-1, un fármaco de gran éxito en ventas y comercializado como Mounjaro y Zepbound, sigue analizando si esta clase de medicamento influye en el Alzheimer, afirmó Brooks. Sin embargo, el programa actual de salud cerebral basado en GLP-1 de la compañía, con sede en Indianápolis, se centra en los trastornos por consumo de alcohol y tabaco.
Kisunla y Leqembi, que requieren una estrecha vigilancia debido al riesgo de inflamación cerebral, se están probando en personas con Alzheimer que aún no presentan síntomas. El estudio de Kisunla está previsto para 2027, y Lilly ha indicado que los resultados provisionales podrían publicarse antes.
FÁRMACOS CON MÚLTIPLES OBJETIVOS
Brooks dijo que el enfoque de Lilly está en mejorar el acceso a los tratamientos actuales, pero el campo está avanzando rápidamente, incluido el desarrollo de medicamentos que apuntan a tau.
«Otro aspecto a tener en cuenta será el concepto de copatologías o demencia mixta», afirmó Brooks. Muchos pacientes presentan más de un tipo de demencia y podrían necesitar múltiples tratamientos.
Biogen dispondrá el próximo año de datos sobre un nuevo fármaco dirigido a la proteína tau. Otros fármacos contra la tau, incluido un programa cancelado recientemente por Johnson & Johnson, han fracasado.
Roche lanzó recientemente ensayos en etapa avanzada de su fármaco trontinemab, que vincula un anticuerpo amiloide a una «lanzadera cerebral» que le permite cruzar la barrera hematoencefálica, a diferencia de Kisunla o Leqembi.
El trontinemab es más seguro que los fármacos amiloides actuales y se espera que los estudios demuestren que ralentiza la progresión de la enfermedad en más del 30 % observado con estos fármacos, afirmó Luka Kulic, director de neurociencia temprana de Roche. Podría ser una mejor opción para pacientes con dos copias de un gen relacionado con el Alzheimer que los exponga a un alto riesgo de inflamación o hemorragia cerebral.
Annovis Bio está desarrollando un fármaco con múltiples dianas. Su fármaco experimental, buntanetap, actualmente en fase 3 de pruebas, se dirige a la amiloide, la tau y otras dos proteínas neurotóxicas.
Maria Maccecchini, directora ejecutiva de Annovis, dijo que un estudio anterior fracasó porque una evaluación inadecuada permitió incluir a muchos participantes que en realidad no tenían Alzheimer.
«Cuando los eliminamos mediante análisis de sangre, obtuvimos una mejora cognitiva estadísticamente muy significativa», dijo. «Suponemos que los médicos saben qué es el Alzheimer y el Parkinson… pero quizá no lo sepan».