La primavera pasada, una empresa biotecnológica anunció el primer uso de una nueva tecnología de edición genética en personas para corregir un gen errante que causa un grave trastorno inmunitario. En junio, un bebé nacido con un trastorno metabólico potencialmente mortal recibió el alta hospitalaria tras un esfuerzo de seis meses por parte de científicos para crear un tratamiento a medida . Y cada vez más, una generación de » bebés burbuja » nacidos sin defensas inmunitarias se acerca a la adolescencia tras recibir una terapia génica experimental única en la primera infancia.
Las terapias que atacan las enfermedades genéticas desde su raíz ya no están en el horizonte. Ya están aquí. Y hay más en camino. Pero aunque un creciente conjunto de herramientas de terapia génica está cambiando la vida de pacientes individuales, muchos se quedan estancados en un purgatorio médico porque no encajan en el modelo para convertir los avances en tratamientos accesibles.
Donald Kohn, médico pediátrico especializado en trasplantes de médula ósea de la Universidad de California en Los Ángeles, ha reconstruido con éxito el sistema inmunológico de los niños con terapia genética en la clínica durante más de una década, pero aún no se ha convertido en un medicamento.
“Hay varias docenas de enfermedades raras en una situación similar, donde existe una terapia que parece prometedora en ensayos clínicos académicos. Pero lograr la aprobación de un fármaco es un gran desafío”, dijo Kohn.
El impacto potencial en la salud pública puede parecer pequeño individualmente, pero es enorme en conjunto. Se estima que las enfermedades raras afectan a 300 millones de personas en todo el mundo, y alrededor del 70 % de ellas tienen causas genéticas.
Normalmente, el desarrollo de fármacos es una carrera de relevos. Los laboratorios académicos , con financiación federal , suelen realizar la investigación básica inicial. Las empresas se encargan de la siguiente etapa para convertir esos conocimientos en fármacos. Si bien los científicos ahora pueden utilizar un arsenal cada vez mayor de tecnologías de terapia génica para iniciar la carrera contra miles de enfermedades, encontrar a alguien que tome el relevo es un desafío cuando una terapia individual puede ayudar a unos pocos pacientes, o incluso a uno solo.
Ese limbo ha llevado a los científicos a experimentar con nuevos modelos de negocio y formas más eficientes de probar nuevas terapias para cubrir un vacío en el mercado. Están creando empresas biotecnológicas que no dependen de la maximización de beneficios, creando organizaciones sin ánimo de lucro y diseñando nuevos tipos de ensayos clínicos. La administración Trump también ha intervenido para ayudar.
En noviembre, la Administración de Alimentos y Medicamentos describió un camino a seguir para lograr comercializar ciertos tratamientos de enfermedades raras con una causa biológica clara.
Desafortunadamente, la FDA ha escuchado de pacientes, padres, investigadores, médicos y desarrolladores que las regulaciones actuales son onerosas, innecesariamente exigentes, brindan protección poco clara al paciente y frenan la innovación. Compartimos esta opinión —escribieron altos funcionarios de la FDA en el New England Journal of Medicine— . Casi 30 años después de la secuenciación del genoma humano, las terapias a medida están cerca de ser una realidad.
Curas que salvan vidas y que «fluyen y refluyen»
Durante varias décadas, los científicos han intentado utilizar terapias celulares y genéticas para solucionar enfermedades de raíz. Se han aprobado varias docenas de ellas para enfermedades como la anemia de células falciformes y la atrofia muscular espinal. Si bien las nuevas herramientas han ampliado este potencial en la última década, también existen riesgos. Algunos pacientes han fallecido tras recibir terapias genéticas , lo que demuestra la tensión entre fomentar la innovación y proteger la seguridad del paciente.
Quizás ningún caso ilustre mejor la oportunidad —y el desafío— que una terapia génica experimental diseñada para reconstruir el sistema inmunitario de bebés que nacieron sin él. La enfermedad, llamada inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), tiene más de una docena de causas genéticas diferentes, pero el mismo resultado: los bebés nacen sin defensas inmunitarias.
La enfermedad es poco común y afecta entre 40 y 80 niños cada año en Estados Unidos, pero se popularizó gracias a la historia de David Vetter, que aparece en la película de 1976 “El niño en la burbuja de plástico”.
En 2014, Eliana, la hija recién nacida de Jeffrey y Caroline Nachem, desarrolló una tos persistente. Un análisis de sangre arrojó un resultado alarmante: un recuento de glóbulos blancos tan bajo que el médico ordenó repetirlo, pensando que podría ser una casualidad.
No lo fue. Los Nachem descubrieron que su hija tenía un subtipo llamado deficiencia de adenosina deaminasa (ADA-SCID). Vivían en Fredericksburg, Virginia, cerca del bosque, pero no podían abrir las ventanas porque las esporas de moho podían entrar flotando. Encontraron nuevos hogares para sus mascotas. Limpiaban todas las superficies y se cambiaban de ropa al volver a casa para proteger a Eliana de los gérmenes.
Con un trasplante de médula ósea compatible, la enfermedad puede tratarse eficazmente, pero la mejor opción es un hermano, y Eliana fue la primogénita de los Nachem. Los científicos habían estado desarrollando terapias genéticas que convierten las propias células del paciente en una posible cura, lo que requiere una dosis menor de quimioterapia y menos complicaciones inmunológicas.
Los investigadores extraen células de la médula ósea, usan un virus inocuo para insertar una versión corregida del gen ADA y luego reinfunden las células. A los 10 meses, Eliana recibió una terapia génica experimental, y funcionó. Mientras su sistema inmunitario se reconstruía, los médicos dieron permiso a sus padres para darle un beso o sacarla. Cuando tenía un año y medio, los Nachem la paseaban en un carrito de la compra en el supermercado.
En un estudio reciente publicado en el New England Journal of Medicine , Kohn y sus colegas informaron sobre el seguimiento a largo plazo de 62 niños con ADA-SCID que recibieron terapia génica única, incluida Eliana. Casi todos han recuperado completamente su sistema inmunitario, fortaleciéndose después de un promedio de casi ocho años.
Eliana ahora cursa sexto grado. «Es increíble. Tiene mucha actitud, es artística, es la reina del mundo. Nada se interpone en su camino», dijo Caroline Nachem.
Sin embargo, la terapia se ha estancado.
Orchard Therapeutics , empresa de biotecnología, lanzó un plan para desarrollar la terapia en 2016, pero dejó de invertir en ella unos años después. Orchard la devolvió a sus inventores académicos en 2022.
Los investigadores del laboratorio de Kohn crearon Rarity Public Benefit Corporation para convertirlo en un medicamento. El obstáculo actual no es demostrar su eficacia, sino otro aspecto clave del proceso de aprobación del fármaco: el desarrollo de la fabricación comercial.
“Vi el flujo y reflujo de esta terapia”, dijo Paul Ayoub, director ejecutivo de Rarity. “Las terapias funcionan, pero se detienen en esta etapa académica… Queríamos ponerlo en nuestras manos: llevar la ciencia comprobada hasta el final”.
Mientras tanto, las familias esperan. Maria Thianthong, residente de Los Ángeles, es una de ellas. Su hija de 3 años, Eliyah, ha estado en lista de espera para la terapia desde su nacimiento. Los niños con este tipo de IDCG pueden sobrevivir con inyecciones de una terapia enzimática de reemplazo, aunque se considera una medida provisional.
“Tres años es mucho tiempo para que resuelvan algo con la financiación”, dijo María. “Estamos un poco impacientes”.
Una nueva era de la ‘cirugía genética’
Para los científicos, el ejemplo del SCID es un modelo de referencia, pero también una advertencia.
Realizar un ensayo con docenas de pacientes durante una década es un esfuerzo titánico, afirmó Kiran Musunuru, cardiólogo de la Facultad de Medicina Perlman de la Universidad de Pensilvania. Espera que se puedan simplificar las normas federales para acelerar el proceso. De lo contrario, muchas curas podrían no llegar nunca a desarrollarse.
La ventaja de las herramientas modernas de edición genética, muchas de las cuales se basan en la tecnología CRISPR , ganadora del Premio Nobel , es que las curas se vuelven programables. En lugar de inventar un nuevo medicamento para cada enfermedad, los científicos, en teoría, pueden escribir un fragmento de código para abordar la mutación única de un paciente en múltiples enfermedades.
David Liu, bioquímico del Instituto Broad y uno de los líderes en el campo, demostró recientemente que una terapia universal podría, con una sola edición, tratar múltiples enfermedades en modelos de células humanas y ratones. También colabora con colegas para crear un Centro de Cirugía Genética sin fines de lucro que promueva curas «que probablemente no serán atendidas por la industria en un futuro próximo, debido a la rareza de sus enfermedades».
Prime Medicine, una empresa que cofundó, anunció el año pasado resultados preliminares prometedores en el tratamiento de dos pacientes con una inmunodeficiencia hereditaria rara llamada enfermedad granulomatosa crónica. Sin embargo, anunció que relegaría la prioridad del programa a otras enfermedades.
La compañía continúa explorando posibles caminos hacia la aprobación federal con el conjunto de datos actual, en lugar de tratar a más pacientes.
El caso de “ Baby KJ” Muldoon , un bebé que recibió el año pasado en el Hospital de Niños de Filadelfia una terapia de edición genética personalizada para un trastorno metabólico poco común, marca el camino para el futuro.
KJ celebró su primer cumpleaños en casa este verano, está aprendiendo a caminar y alcanzando hitos de desarrollo. Pero es un paciente más. Otros niños también padecen trastornos similares, llamados trastornos del ciclo de la urea, causados por diferentes mutaciones en múltiples genes. El equipo de tratamiento de KJ está trabajando en un ensayo clínico general, en el que se tratará a otros cinco niños. Utilizarán el mismo enfoque básico que para KJ, pero adaptarán el tratamiento a diferentes genes y mutaciones.
Se espera que la evidencia, reunida, pueda utilizarse para respaldar la aprobación del tratamiento. El equipo de Musunuru publicó recientemente una guía paso a paso sobre sus interacciones con los organismos reguladores en el American Journal of Human Genetics. Él y otros investigadores, alentados por el reciente anuncio de la FDA sobre una nueva vía, esperan directrices más específicas sobre su funcionamiento.
“Estamos adoptando una postura firme; hay muchos pacientes como KJ que necesitan terapias ahora”, dijo Musunuru. “El tiempo apremia y sabemos que podemos hacerlo ahora”.